1 特点

    内脏痛主要是由内脏器官障碍所引起的，包括扩张、缺血、炎症以及肠系膜的牵拉等。患者往往表现出如恶心、发热、不适和疼痛等联合症状。内脏痛主要有以下五种临床特征^[1]：第一，由于感受器分布不均或者缺乏适当的伤害性刺激，并非所有的内脏器官都能产生痛觉；第二，内脏痛并不总是与损伤有关，即内脏痛具有非结构依赖、非功能依赖的特性；第三，因为内脏和躯体的传入神经在中枢有会聚现象，所以内脏痛往往牵涉到体壁；第四，可能和传入神经的分布有关，内脏痛很少局限于某一个部位，是弥散性的；第五，内脏痛往往伴有明显的运动和自主神经反射活动，很可能是机体对外界的一种应激反应。

2 内脏痛及痛过敏的神经机制

分布于内脏组织的初级感觉神经，与急性和持续性内脏痛和痛过敏的发展有关。

2.1持续性内脏痛过敏的外周神经机制

2.1.1神经损伤

外周神经干的兴奋（神经炎）或直接损伤（神经病）都可改变中枢神经系统的传入信号。在躯体神经单纯神经病或神经炎动物模型中，都会产生特征性痛过敏现象，但目前还没有证据表明内脏传入神经干损伤会导致类似的痛过敏。与内脏相关的神经病主要与内脏功能改变有关（如便秘），它是否参与功能性肠疾患的发病目前还不清楚。而对大鼠盆神经炎症模型的初步研究表明，低扩张压力（生理压力）时，内脏反应等级和自发活动均明显增加。

2.1.2离子通道

内脏或神经损伤可能改变内脏感觉神经元电压门控通道及其配基。这些通道包括：电压门控钠和钙通道、酸易感和温度易感离子通道、内源性配基如5-HT或ATP门控的离子通道等。目前还不能直接研究外周神经末梢，只能以感觉神经元胞体作为替代研究，推测位于内脏神经末梢和脊髓背根神经或神经节胞体的上述通道功能^[2]。

2.2 内脏伤害性刺激在中枢的表达

应用Fos蛋白的表达作为神经元激活标志揭示内脏痛活化脊髓导水管周围灰质（PAG）部位的研究显示：起源于心脏或腹部的疼痛活化胸段脊髓表层、深部背角和背侧细索的神经节。应用逆行轨迹和Fos免疫组化相结合的技术揭示了与深部躯体痛相关的脊髓PAG-反射神经元位于上部颈段脊髓和腰骶段脊髓，与内脏痛相关的脊髓PAG-反射神经元仅限于胸段脊髓。因此内脏痛和深部躯体痛影响脊髓PAG的神经元活化是通过不同的脊髓路径^[3]。

一些人认为脊柱中后部位损术是祛除骨盆内脏痛的有效外科治疗手段。通过在麻醉小鼠内胰腺表面应用缓激肽和胰腺灌注缓激肽模型研究其机制表明，脊柱中后部毁损明显减少试验所致的丘脑神经元的兴奋现象，丘脑中继的胰腺伤害性信息传导是通过脊髓中后部进行的。但是应该指出，对于那些复杂反射而言，脊髓中后部并不是唯一的伤害性信号中继途径^[4]。

内脏急性炎症将不同程度地改变大鼠两级脊髓内脏伤害性神经元。定量神经生理研究已鉴定出至少两类脊髓神经元（速变型和稳定型）可被伤害性内脏刺激-直结肠扩张所激活。在结肠内滴注松节油（25％盐溶液）炎症模型中可见：直结肠接受扩张刺激时全部稳定型神经元在松节油滴注后1h开始增加，而速变型神经元则不受影响，进一步证明了内脏伤害性传导是通过双重路径并且稳定型神经元的转导作用占优势^[5]。

3 脊髓通路

长期以来（STT）向上级中枢传递，而脊髓背索（DC）主要传递躯体精细触觉，不参与躯体性或内脏性疼痛的感知过程。近年来，通过临床治疗学、动物行为学、电生理、免疫组织化学及分子生物学等多方面的综合研究，人们对内脏性疼痛的脊髓传导与调制通路方面的认识不断加深。

3.1脊髓背索与侧索是传递内脏痛的两条重要通路

传统观念认为，脊髓侧索（VL）是一条“伤害性”传导通路，而DC则是一条“非伤害性”躯体传导通路。然而，越来越多的临床研究对这一观点提出质疑，因为在许多情况下，切断VL并不能缓解内脏痛，而切断DC却能获得明显的止痛效    果^[6,7]。电生理实验已证实，切断下胸段DC或损毁延脑背索核（DCN）能显著降低大鼠、猴丘脑腹后外侧核（VPL）神经元对内脏伤害性刺激的反应；行为学研究表明，对高位颈髓行点状中线脊髓离断术可明显减轻腹腔注射醋酸后小鼠的躯体扭曲反应^[8]；切断同侧背根或对侧VL能防止皮下注射辣椒素所引起的动物探索行为的减少，而切断DC则无影响；与之相反，在给予内脏伤害性刺激（如炎症）前切断双侧DC，可对抗内脏伤害性刺激引起的动物探索行为的减少，而且这一作用可持续半年之久。以往的工作也证实，背索-内侧丘系（DC-ML）积极参与内脏痛信息的上行传递，是内脏、躯体信息相互整合的重要部位^[9,10]。因此，在传递内脏性疼痛的过程中，DC可能起着比VL更重要的作用。

    尽管如此，作为一条传统的疼痛通路，VL的地位仍不可替代。临床上部分患者通过切断DC能立即缓解内脏痛，但随后疼痛复发这一事实也印证了内脏疼痛的传递可能并不经由单一通路，而是存在两条或两条以上的通路 。在大鼠直-结肠扩张（CRD）所造成的内脏痛模型上，记录延脑外侧网状核（LCN）和丘脑VPL神经元的放电活动，观察到背侧中线附近离断脊髓后，CRD诱发的VPL神经元的放电减少，而LCN神经元的放电仅有轻微变化；切断记录同侧VL能降低LCN神经元的放电活动，而切断对侧VL则作用甚微。另外，以自主神经活动的变化为指标，观察到背侧中线附近离断脊髓后，大鼠的内脏运动及心血管反应仍然活跃；而离断双侧VL后，其活动减弱乃至缺失。上述结果提示，内脏伤害性刺激诱发的“痛成分”可能经由DC和VL两条通路上行传导，而“自主情感成分”（pseudoaffective responses or reflex）则主要通过VL传递。有人认为，这种内脏伤害性信息传递的多通路现象可能正是临床上神经切除术只能缓解而不能消除内脏痛的原因^[6,11]。

Palecek等^[12]采用分子生物学技术，以c-Fos为指标，量化突触后背索神经元（PSDC）和STT神经元在传导躯体和内脏伤害性信息中的作用。结果显示，对输尿管扩张刺激起反应的PSDC阳性神经元的数量明显多于STT神经元。皮下注射辣椒素后，两种神经元的阳性率均提高，但无统计学差异。电生理学研究表明，STT和PSDC神经元对CRD的反应（数量及持续时间）并无明显区别，PSDC在内脏信息处理过程中之所以发挥主要作用是由于其数量的优势所致，与其质量无关。

在内脏伤害性信息的上行传递过程中，DC与STT所起的作用并非一成不变，而是呈动态的变化，尤与内脏器官的功能状态有密切关系。如切断DC对CRD诱发的正常大鼠腹斜肌肌电无明显影响，却能减轻直肠炎症大鼠由CRD诱发的过度肌电反应^[11]；若在炎症发生前切断DC，则可阻断这一肌电反应^[13]。行为学的研究也证实，切断DC能防止芥子油结肠致炎大鼠探索行为的减少^[12]。这些结果与先期的细胞外记录VPL神经元放电的结果相吻合。基于切断DC对内脏晚期肿瘤引起的持续性剧烈疼痛有很好的缓解作用，推测癌性疼痛的产生也许同肿瘤局部并发炎症有关。

上述资料表明，DC与VL是两条平行而又相互依赖的疼痛传导通路，它们均参与躯体性疼痛与内脏性疼痛信号的传递过程。但就内脏性疼痛而言，前者的作用要大于后者，在内脏炎性病变时更加明显。

3.2 内脏痛的脊髓下行调制通路

3.2.1来自脊髓上中枢的下行调制

通路高级中枢对来自脊髓的上行传入发挥下行性调制作用是疼痛信息加工处理的一个重要机制。在脑干水平，延脑腹外侧区（VLM）是调节内脏疼痛的一个重要环节。据报道，电刺激大鼠对侧VLM头端区能逆行激活腰骶段脊髓的背角神经元；下段胸髓鞘内给予麻醉剂能够抑制大鼠尾侧延脑内脏伤害性神经元的反应；膀胱扩张刺激后VLM 内Fos蛋白的阳性免疫神经元明显增多。上述事实提示，VLM与低位脊髓的背角神经元之间存在直接的纤维联系，并对这些神经元的电活动发挥抑制性的影响。但也有学者认为，腹侧延脑发出的下行纤维的作用是双重性的。以内脏运动反射（会阴部肌电）为指标，观察延脑腹前区对内脏痛的下行性调节作用，结果显示，施加电刺激后，一部分神经元对该反射产生兴奋性影响，另一部分神经元则产生抑制性影响，还有一些神经元的最终反应同电刺激的强度有关，即弱刺激产生易化作用，而强刺激则产生抑制效应；化学刺激（兴奋谷氨酸受体）获得类似的结果。通过可逆性阻断及不可逆性切断脊髓传导束的方法，观察到下行兴奋性纤维位于腹外侧索或腹索，而抑制性纤维则位于背外侧索^[14]。因为VLM涉及范围较大，它接受来自躯体内脏多部位纤维的投射，并参与调控心血管等多个系统的功能活动，因此，其调整作用呈现多样化及复杂性是不难理解的。

最近的研究显示，丘脑参与下段脊髓水平对内脏痛的调控过程。在对正常大鼠的实验中，电刺激丘脑能降低腰骶段脊髓神经元对CRD的反应，而在结肠炎性大鼠，却出现兴奋与抑制两种效应，切断脊髓背索可分别逆转上述作用；将利多卡因注入丘脑，使之去抑制神经元兴奋化后正常组大鼠腰骶段脊髓神经元对CRD的反应无明显改变，但部分炎症组大鼠神经元的反应被抑制^[15]。电刺激丘脑内侧亚核（Sm）能抑制CRD诱发的腰骶段脊髓背角神经元的放电，而对其自发放电无影响，提示Sm在脊髓水平对内脏伤害性传入发挥下行性的抑制作用^[16]。

另有研究表明，小脑也发出下行纤维参与这一调控过程。内脏伤害性和躯体的信息能够在小脑蒲肯野细胞上汇聚，电或化学刺激小脑蚓部皮层能够加强CRD诱发的脊髓神经元的放电活动^[17,18]；化学刺激小脑皮层及顶核分别提高和减少CRD诱发的腹直肌的放电，提示来自小脑的下行纤维可能是双重性的，即小脑皮层加强而顶核减弱内脏伤害性的作用。

3.2.2发自高位颈髓的下行调制通路

越来越多的资料表明，高位颈髓（C1-C2 节段）在内脏信息的传递及调制过程中发挥重要的作用，它不仅是一个感觉信息的汇聚中枢，还是一个有效的下行调控中枢，通过脊髓固有束对低位脊髓神经元的电活动发挥抑制性的影响。

高位颈髓神经元不仅接受心、肺、食管等胸腔脏器的投射，还接受腹腔甚至盆腔器官的伤害性传入^[19,20]，迷走和交感的传入能够激活高位颈髓神经元，说明它能够整合内脏的信息^[21]。高位颈髓神经元对胸髓内的呼吸及非呼吸神经元发挥下行调控作用。Lu等^[22] 报道，注射谷氨酸兴奋C1-C2节段颈髓的神经元，能明显提高T3-T8节段肋间神经的放电，抑制膈神经的放电，C1节段离断脊髓对这一作用无明显影响。有趣地是，在灵长类动物中，近节段的内脏传入主要兴奋STT神经元，而远节段的脊髓伤害性传入则大多产生抑制效应；心肺交感、迷走神经刺激可降低骶段脊髓神经元对盆腔传入的反应；刺激胸段迷走神经可兴奋C1-C3节段的, STT神经元，但对C3节段以下的STT神经元则呈抑制作用。心肺交感传入的抑制效应在横断C1后仍然存在，而在离断C3与C7之间节段后则消失。据此推断，高位颈髓神经元参与内脏信息的加工处理^[23]。鉴于高位颈髓神经元不仅能够接受内脏和躯体的传入，还能够对胸、腰段的脊髓神经元的活动进行调制^[19,22,24]，因此，它在感觉信息处理的过程中类似于一个“过滤器”和“调制器”的作用。

可以说，内脏痛信息在脊髓内的传递是一个较为复杂的过程，多条上行通路参与其中，病变脏器本身的功能状态对这些通路存在选择性的影响。另外，来自不同水平中枢的下行纤维对这一传导过程发挥兴奋或抑制性的调控作用。Palecek等^[25]认为脊髓内可能存在一条感觉放大环路，其上行支走行于DC中，然后通过发自腹前区延脑的下行性易化纤维，提高脊髓内内脏敏感性STT，PSDC等投射神经元对内脏伤害性刺激的反应性。这一方面为诸多临床现象提供了合理的解释，也为进一步阐明内脏痛的机制，提高临床疗效提供了理论依据。

4 与内脏痛及痛过敏有关的神经炎症介质和受体

在炎症期间，从局部组织中释放出来的痛觉过敏前介质在肠道的机械刺激高反应性中发挥了重要的作用。局部组织损伤引起各种化学物质（例如K+、H+、ATP和缓激肽）和炎性介质（例如前列腺素E2）从炎症细胞释放出来^[26]。这些物质直接激活神经末梢并引起痛敏介质，例如组胺、5羟色胺（5-HT）、神经生长因子（NGF）和前列腺素等从别的细胞和传入神经释放出来，从而导致机体对疼痛性刺激的反应增加。

4.1 5-羟色胺（5-HT）

5-HT能够激活初级传入神经末梢。对心血管反射的研究提示其作用主要是通过5-HT，并由特异受体亚型介导，该受体偶合到初级传入神经末梢的钠通道上。在大鼠结肠扩张的实验中，静脉内注入低剂量的5-HT，受体拮抗剂能显示出强有效的镇痛效应，并在其他内脏痛运动模型身上得到了进一步证实。其他5-HT受体亚型，也有可能介导了内脏伤害性感受的传入。

4.2 缓缴肽（BK）

动物模型研究显示，BK在各种炎症过程中发挥主要的作用，它参与疼痛的调节和由各种刺激物引起的痛觉过敏。缓缴肽受体位于伤害性感受神经元上，又可以分为B1和B2两种亚型。现在认为B2亚型介导了激肽绝大多数已知的生理和病理学功能。然而，越来越多的研究证据表明，B1受体亚型（其对缓激肽代谢产物具有更高的亲和力）也有可能在特定类型的组织损伤中发挥重要的作用。

4.3速激肽（NK）

NK在内脏伤害性感受信息的传递中也发挥着重要作用^[27]。内脏传人C纤维被认为是含有神经激肽的“寂静的”伤害性感受器，它可被外周组织的炎症所致敏。

4.4 SP和降钙素基因相关肽（CGRP）

大量的在体实验研究表明，SP和CGRP及其受体参与了内脏痛觉的伤害性感受传递。大约50%的CGRP免疫反应性的传入神经元呈现SP的反应阳性。慢性胰腺炎中胰腺传入神经元含有的SP和CGRP类神经递质增加，与疼痛和神经免疫细胞浸润密切相关^[28]。早期应用hCGRP8-37可拮抗辣椒素对乙醇所致的胃黏膜损伤的抑制作用^[29]。结肠炎性疼痛和化学性结肠炎实验中疼痛的严重程度与SP浓度升高成正相关性，表明SP参与了内脏炎症的痛觉过敏。

4.5 其他神经介质

与内脏痛觉、痛过敏有关的神经炎性介质还包括N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）、生长抑素、血管活性肠肽、组胺、嘌呤以及白细胞介素-1β等，将在内脏痛的敏感化机制中进一步研究。

5 临床治疗

当今，对内脏的治疗仍然集中在药理学和干预技术上。阿片类药物、非甾体抗炎药以及辅助投药的联合应用构成了内脏痛治疗的主要措施^[30]。当药物治疗无效或副作用限制其应用时，就应当考虑区域阻滞麻醉技术或神经外科手术治疗。前者包括给予局部麻醉、阿片类药物、神经轴或内脏神经丛的破坏药物，提供完善的麻醉；后者尽管不做首选，但仍然在继续使用。对于顽固的癌性疼痛患者，可以使用经皮的脊髓前柱切断术。正在激烈讨论的背索通路也为未来的治疗提供了新的选择。

另外，笔者在一篇综合实验设计中也提到了关于药物与针灸合用的想法，也许对患者的疼痛症状的缓解会起到一定作用。

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