（山东大学齐鲁医院神经外科，济南 250012）

原发性三叉神经痛的确切病因仍不清楚，目前有以下几种学说。

一、中枢性学说

（一）三叉神经痛与癫痫  1853年法国神经病学家Troussea提出三叉神经痛为癫痫样神经痛的观点。三叉神经痛病人的脑电图，与癫痫病人的大脑放电相似。三叉神经痛患者表现为阵发性剧痛时，脑电图出现阵发性异常波。临床上用抗癫痫药治疗三叉神经痛有效，也支持三叉神经痛是癫痫的一种特殊类型。三叉神经脊束核内的癫痫样改变导致了三叉神经脊束核的抑制机能衰而引发三叉神经痛。在三叉神经痛患者及其家族中，癫痫和偏头痛的发病率均较高，三叉神经痛发作后，患者的癫痫发作或偏头痛发作可能停止。这些现象支持三叉神经痛病因源于中枢的学说。

（二）三叉神经痛与单纯性疱疹  人疱疹病毒或单纯疱疹病毒通过三叉神经进入，感染并潜伏于三叉神经节内，被认为是三叉神经痛的病因之一。三叉神经痛患者并发单纯性疱疹的机率远较正常人群高，两者可发生在三叉神经的同一分支区域，而且在该区域可以多次出现单纯性疱疹发作。在普通人群中，单纯性疱疹性脑膜炎可以引起死亡，而在三叉神经痛患者却往往能够痊愈。疱疹病毒或单纯疱疹病毒所引起的病毒感染，可能沿三叉神经系统的传入通路侵入到三叉神经分布的相应大脑皮层，使三叉神经疼痛发作。

（三）三叉神经痛与中枢缺血  研究表明应用血管扩张剂对三叉神经痛有止痛作用，而安慰剂无效，这表明中枢神经系统存在局部缺血。扳机点受到刺激引起三叉神经节区的血管床反射性血管收缩，导致三叉神经痛发作。

（四）三叉神经痛与丘脑  约25％的三叉神经痛患者存在有感觉减退，痛觉阈值增高。而且，刺激后感觉持续存在，往往超过刺激时间。这说明在引起中枢兴奋增强的情况下，疼痛的后释放时间和后释放的衰减期也延长。32％的三叉神经痛患者，这种反应及表现在面部的疼痛受累区，也表现在躯体的其他区域。三叉神经痛可能是一组丘脑症候群，虽然疼痛局限于面部，但身体其它部位功能也有紊乱。

（五）三叉神经痛与脑干病变  从刺激扳机点到疼痛发作存在一个明显的潜伏期，而疼痛开始后，可以自发地持续发作。疼痛发作后有一个不应期，不应期的长短与疼痛发作的持续时间和强度有关。虽然不应期可以被高强度的刺激打破，但疼痛的程度可以减轻。抗癫痫药物可以使疼痛的不应期延长，疼痛减轻。将铝凝胶注入到猫的三叉神经脊髓核内，可以引起颜面部对触觉的过敏反应。这种研究结果发现三叉神经痛的病因可能在脑干部位。

二、外周性学说

（一）三叉神经的微血管压迫学说  血管对三叉神经的波动性压力，特别是对脑桥附近的三叉神经根入口处的压迫，被认为是导致大多数病人三叉神经痛的原因。这种持续性的波动性压迫导致的神经脱髓鞘作用改变了三叉神经的电位活动。当把血管（多数为动脉，偶尔也有静脉）与神经分离后．阵发性疼病瞬间消失。不只是动脉的波动性压迫，很多机械性的压迫，如肿瘤、动脉瘤或血管畸形的压迫均可以促使三叉神经痛的发作。三叉神经痛是由于神经根进、出部脑干区（REZ）受到血管搏动性压迫所致，该区被认为是中枢和周围髓鞘的交接区，无雪旺氏细胞包裹，对搏动性和跨过性压迫特别敏感，易产生微血管压迫。Gardner于1962年正式提出血管神经根压迫是三叉神经痛的病因学说。大量的临床病例报道解除血管对神经根的压迫可缓解三叉神经痛，结果支持这一学说。磁共振血管成像技术也证实了三叉神经痛的血管压迫病因学说。研究发现椎基底动脉、小脑上动脉、小脑前下动脉、小脑后下动脉的扭曲和不规则的走行使三叉神经受压。

在行微血管减压术时，造成了足以干扰三叉神经功能的损伤，这种损伤能够产生止痛效果而没有明显的副作用。这种理论可以解释三叉神经根的加压治疗对三叉神经痛治疗有效的原因。

（二）三叉神经脱髓鞘及神经变性学说  Kerr于1967年报道三叉神经的神经纤维脱髓鞘改变是三叉神经痛的主要病理改变和发病原因。当供应三叉神经的动脉发生硬化缺血时，三叉神经的髓鞘营养代谢紊乱，导致三叉神经的髓鞘脱失，神经纤维之间形成“短路”。这种异常的冲动传导至中枢，而中枢的三叉神经脊束核抑制功能减弱，使兴奋能够在中枢中爆发，引起疼痛的发作。另外，当神经纤维的髓鞘脱失后，传入纤维和传出纤维之间也发生“短路”，由中枢发出的传出冲动也可转变为传入冲动，使脊髓束神经核或丘脑异常冲动大量集聚，从而导致疼痛的爆发。维生素B₁₂能促进神经髓鞘的修复，应用维生素B₁₂治疗三叉神经痛有效支持这一学说。

（三）三叉神经内水肿学说  病理学研究发现三叉神经痛患者的三叉神经组织存在神经间质水肿、神经纤维肿胀。三叉神经痛所具有的共同的病理改变为神经周缘和内膜的硬化、神经纤维肿胀。这一神经病理变化提示，无论是三叉神经根部粘连、血管、骨质甚至是肿瘤压迫，均可使神经因受外力导致轴浆流动受阻，神经纤维内压力增大，神经纤维及其间质水肿，使神经膜变性水肿，损害神经纤维，从而使神经内形成高压状态，最终均诱发三叉神经痛。

（四）骨性压迫学说  Lee于1937年提出三叉神经后根受到岩骨嵴的压迫可导致三叉神经痛发生。骨性压迫学说与三叉神经的微血管压迫学说有相似之处。三叉神经进出骨孔的部位可对三叉神经造成压迫。岩骨角可以随着年龄的增长而增高，岩骨角的抬高可使三叉神经根和三叉神经半月节受到骨性压迫。Garder对200例正常人和130例三叉神经痛病人进行颅底测量研究，发现三叉神经疼痛齿状突的位置平均较正常人高。随着年龄的增长，颅骨缺钙，骨质变得疏松，逐渐发生颅底陷入，齿状突及岩骨锥体尖端向上顶入颅底，锥体尖端从下方、岩上窦从上方压迫三叉神经后根，受压的神经失去其疏松排列，局部发生脱髓鞘改变，形成“短路”，造成传出纤维与传入纤维的不正常放电，引起疼痛发作。

（五）牙合系统紊乱学说  1936年Costen提出牙合系统紊乱学说可引起三叉神经痛。他指出第II支和第III支三叉神经痛病人常合并有牙合系统紊乱。牙合系统紊乱可使关节周围的肌群痉挛、肌功能障碍，从而形成不断向中枢发送的异常冲动，通过扳机点机制诱发三叉神经痛。1967年Carney通过对三叉神经患者进行手法整复使三叉神经痛患者疼痛消失，刺激扳机点不再引起疼痛发作。

（六）病灶感染学说  反复的长期发作的牙齿、副鼻窦的炎症可刺激三叉神经周围支，导致三叉神经的炎症和纤维化，或使分布于三叉神经的血管发生痉挛，继发缺血引起三叉神经痛。骨腔病灶学说认为牙源性感染的扩散可在骨内形成感染灶，受骨腔内炎症的长期刺激，神经受到损害发生变性水肿，形成高压状态导致三叉神经痛，或引起三叉神经的周围支和神经节发生脱髓鞘改变而致病。

（七）变态反应学说  该学说认为三叉神经痛是由于神经的生理性和化学性的机能紊乱所引起。Hanes观察了183例三叉神经痛患者，约89％的病人胃酸缺乏或减少。给此类患者应用组织胺脱敏疗法同时和口服稀盐酸，可使57％的病人完全消失，11.4％的病人大部消失。引起这种变态反应可能与胃酸缺乏导致蛋白消化异常，组胺样物质大量吸收入血，随血液循环到达三叉神经根部及半月神经节，引起该部位水肿，引起三叉神经痛。

（八）家族遗传学说  三叉神经痛与遗传可能有一定关系。有家族性三叉神经痛的临床病例报道，但尚未见有确切遗传学研究的证据和报道。曾经有人报道，一个家庭兄妹7人中，有6人患三叉神经痛，其中有2人为双侧三叉神经痛。另有一个家庭，母亲及6个孩子中的3个患有三叉神经痛。

（九）其它学说 

1、神经元的功能改变学说  Dubner等观察到三叉神经痛的感觉特性：非伤害性刺激可诱发疼痛；反复刺激可总和疼痛，从而使疼痛增剧；疼痛可由刺激部位向远处放射；停止刺激时仍有持续疼痛；有无反应期。因延髓的三叉神经后角（脊髓尾例核）的广泛突触范围神经元有后发放及总和功能，故认为三叉神经痛的这些异常反应的原因是为三叉神经后角（脊髓尾例核）的广泛突触范围神经元的功能改变所致。

2、三叉神经节小神经丛的兴奋理论  1994年，Rappaport和Deror提出了三叉神经节小神经丛的兴奋理论。三叉神经根受压迫造成的损伤导致三叉神经节（半月节）的小神经丛的高度兴奋，在这些形成了一个“火焦点”，它向半月节的其他区域发放。

3、三叉神经痛的闸门控制学说  该学说认为，所有来自皮肤的传入冲动，在抵达脊髓背角的第一级中枢传递细胞的同时，又与胶质细胞建立突触联系。胶质细胞作为一种闸门控制机制，在皮肤的初级传入冲动影响脊髓背角的第一级中枢传递细胞之前，起着控制该细胞传入的作用。三叉神经脊束核的损伤，破坏了胶质细胞，使胶质细胞对脊髓背角的第一级中枢传递细胞的控制作用减弱，脊髓背角的第一级中枢传递细胞的活动加强，破坏了对传入的疼痛刺激的调节作用，失去了对传入冲动的闸门作用，使传入冲动很快达到总和而引起疼痛发作。

4、三叉神经痛与锌  Megdiatov动物试验研究锌元素与三叉神经痛的关系，在压迫眶下神经一个半月后，发现三叉神经节尾侧亚核锌的含量升高，提出在中枢神经系统中锌元素含量与三叉神经痛的疼痛程度密切相关的观点。

三、全身性因素学说

（一）机体免疫因素对三叉神经痛发病的影响  关于免疫因素与三叉神经痛的关系已有报道。中枢神经的脱髓鞘病变，如多发性硬化症和实验性变态反应性脑脊髓炎等被认为是由于神经系统的病理性免疫应答所致。对三叉神经痛患者的三叉神经标本进行脱髓鞘染色和免疫组化观察分析发现巨噬细胞沿血管壁分布浸润，可在神经纤维束间呈灶状和散在分布。巨噬细胞对神经免疫炎性反应具有激活作用，促进T淋巴细胞和B淋巴细胞释放炎性介质，扩大炎症的程度和活动范围，使得局部淋巴细胞增多；巨噬细胞还具有免疫介导的作用，引导淋巴细胞无性繁殖并直接攻击神经组织，引起脱髓鞘病变的发生。肥大细胞在病变的神经组织中含量明显增加，呈散在分布及成堆分布，神经外膜上的肥大细胞可由外向内浸润。肥大细胞在神经组织中使血管通透性增加，加重组织水肿，它具有潜在作用，可长期吸附于神经组织，以吸引炎症细胞进入病变部位，对神经组织造成慢性损害，可引发神经组织的脱髓鞘病变；肥大细胞还可参与免疫应答反应，加重神经的损害。C3、IgG、IgA、IgM在正常神经组织中无免疫复合物沉积，但可不同程度地沉积于脱髓鞘病变的三叉神经组织中，呈点状、颗粒状和团块状吸附于神经外膜和纤维束之间。这种免疫复合物的沉积，可引发脱髓鞘的发生，也可加速神经组织的损害。参与三叉神经脱髓鞘病变的T淋巴细胞及其亚群增多，增生活跃。T淋巴细胞有两大群，即CD₄⁺和CD₈⁺，它们的聚集和增多，可引起B淋巴细胞及一系列细胞因子参与免疫应答，破坏和吞噬“自己”的“轴索”，加速和加重脱髓鞘的发生和发展。血管内皮细胞在脱髓鞘病变过程中既可起激活淋巴细胞的作用，又能起传递作用，它激活淋巴细胞参与免疫反应，是病变发生、发展过程中的重要因素。

二、生化因素  研究发现神经肽、神经递质与三叉神经痛关系密切。复杂的脑内生化物质的改变在三叉神经痛的病理机制中起作用。在对三叉神经痛患者的观察中发现，患者在三叉神经的阵发性疼痛之后常会出现患侧面部潮红，在三叉神经节内酒精注射或行射频热凝治疗术后也可在一侧出现面部潮红现象。这些现象与三叉血管系统的激活有关，其传入神经是三叉神经，利用的神经肽主要为P物质和降钙素基因相关肽。血管活性肠多肽可能通过扩张血管、促进血流，与降钙素基因相关肽等神经肽一起协同和增强P物质在外周的扩张血管、血浆渗出、刺激各种炎症介质释放和聚集的作用。传递伤害性刺激信息的还有是谷氨酸和P物质。谷氨酸参与三叉神经系统内的痛觉信息的传递。P物质也与痛觉传导有关，研究发现P物质在外周一方面作为疼痛的重要递质向中枢神经系统传递痛觉，另一方面引起血管扩张、血浆渗出、平滑肌收缩和腺体分泌，刺激机体内各种炎症介质如缓激肽、组织胺和前列腺素等物质的释放和聚集，形成神经源性炎症。降钙素基因相关肽具有强烈的扩张血管作用，并能加强速激肽增加毛细血管的通透性、血浆蛋白渗出的作用，它介导的机械性伤害刺激传递也是借助促进P物质在脊髓背角释放来实现的。降钙素基因相关肽与速激肽作为伤害性刺激的递质共同存在于感觉神经元中。它介导的机械性伤害刺激传递是借助促进脊髓背角释放P物质以促进痛觉的传递实现的，它具有强烈的扩血管作用，并能加强速激肽增加毛细血管通透性、血浆蛋白渗出的作用。目前的研究证实三叉神经痛发作时局部也有降钙素基因相关肽的参与。三叉神经痛患者血浆β-内啡肽的基础含量远较正常人低，疼痛发作并不增加β-内啡肽的含量，这说明脑内β-内啡肽能神经元合成障碍和／或β-内啡肽的释放功能有障碍。中枢神经系统β-内啡肽含量的降低减弱了中枢内源性痛觉调制系统对疼痛的抑制作用，同时由于血浆β-内啡肽的含量不足，使得局部神经源性炎症不能及时得到充分的缓解。除镇痛作用之外，β-内啡肽对免疫功能的调节也起作用，其含量的降低也可能与免疫机制的紊乱有关。在三叉神经半月节内存在着P物质、降钙素基因相关肽、生长抑素等物质。而生长抑素可以通过抑制P物质神经元的活动来抑制痛觉的传递。当三叉神经痛发作时，P物质和降钙素基因相关肽升高，而生长抑素降低，单胺递质系统的活力降低，嘌呤系统、内源性阿片肽系统功能失调，因此在治疗三叉神经痛时，应注意降低P物质的浓度，增强单胺系统与嘌呤能系统的功能，并考虑耗竭P物质和谷氨酸，或阻断其与受体的结合。

目前认为三叉神经痛发作时神经过度合成和释放降钙素基因相关肽，促进P物质的大量产生和释放，导致阵发性剧痛，并在局部形成神经源性炎症，随着P物质的耗竭疼痛消失；在外周由于P物质引起血管扩张，血浆渗出，导致致痛、致炎物质的聚集，形成神经源性炎症，进一步刺激传导伤害性信息的传入纤维，待神经元内P物质合成到一定的程度时再次爆发新一轮的疼痛。